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O Nobel de Química de 2018 e a tecnologia do phage display

Seg, 22 de Outubro de 2018 09:35

O blog Ciência & Matemática, do jornal O Globo, publica artigo de Ricardo José Giordano, professor associado do Departamento de Bioquímica, Instituto de Química da USP, e doutor em Bioquímica e Biologia Molecular

 

Entre os agraciados com o prêmio Nobel de Química de 2018 estão os pesquisadores George Smith e Gregory Winter pelo desenvolvimento da tecnologia do phage display de peptídeos e anticorpos. Fiquei muito contente com o anúncio e gostaria de compartilhar com os leitores, um pouco da minha experiência nesta área de pesquisa, pois imagino que muitos não fazem ideia do que é o phage display. Primeiro, vamos entender a etimologia do termo phage display. Phage ou fagos, são vírus que infectam bactérias. Display, do inglês, é apresentar. Portanto, o termo phage display significa algo como fagos apresentadores (de biomoléculas). Mas o que vem a ser isto realmente?

 

A vida é composta de diferentes macromoléculas, muitas delas bem conhecidas: carboidratos, proteínas e lipídeos (gorduras). Neste caso específico, o que nos interessa são as proteínas e peptídeos, que são compostos de longas cadeias de aminoácidos (centenas, até milhares). O termo peptídeo é utilizado quando as cadeias são curtas (2 a 50 aminoácidos). As proteínas são a força motora de uma célula e dos organismos. Combinando-se 20 aminoácidos diferentes, a natureza produz uma grande diversidade de proteínas, com as mais diferentes funções e propriedades: a hemoglobina, que transporta o oxigênio; a miosina e a actina, responsáveis pelo movimento muscular; o colágeno, que dá sustentação aos tecidos e músculos; e as rodopsinas, sensíveis à luz e que permitem a visão. Enfim, temos mais de 20 mil proteínas diferentes no corpo humano que auxiliam as células a executar todas as suas funções, sem as quais, a vida como conhecemos não existiria.

 

Mas como produzir tantas proteínas com propriedades tão distintas utilizando-se apenas 20 aminoácidos diferentes? Como mencionei, proteínas são polímeros, compostas de centenas de aminoácidos ligados uns aos outros. Ou seja, se combinarmos 2 aminoácidos, podemos produzir 400 dipeptídeos diferentes (20×20, ou 20^2 [20 a potência 2]= 400 dipeptídeos). Mas, se pensarmos nas longas cadeias de proteínas, o número se torna inimaginável. Uma proteína humana tem em média 375 aminoácidos, portanto, podemos produzir 20^375 (equivalente a 10^487 [10 seguido de 487 zeros]) proteínas diferentes. O número de estrelas em todo o universo é calculado em 10^21 e o número de átomos no universo em 10^80! Vale dizer, não temos matéria prima suficiente para produzir todas estas proteínas. É aqui que entra o phage display, para explorar a diversidade das proteínas e peptídeos. Num laboratório de pesquisa, utilizando síntese química, podemos produzir no máximo alguns milhões de peptídeos. Isto, porém, ainda é pouco se imaginarmos que a mera combinação de 7 aminoácidos resulta em mais de 1 bilhão (10^9) de heptapeptídeos diferentes.

 

Em 1985, George Smith se aproveitou das ferramentas de biologia molecular e de um vírus de bactéria (fago) para desenvolver a tecnologia do phage display. Como as informações para se produzir as proteínas estão contidas nos genes, no material genético (DNA), George Smith manipulou os genes deste vírus e inseriu fragmentos aleatórios de DNA, o que resultou na produção de bilhões de partículas virais, cada uma com um peptídeo diferente exposto na sua superfície. Estas “bibliotecas de phage display” podem então ser utilizadas para isolar peptídeos que se ligam a qualquer molécula biológica. A ideia é simples, se o fago tem um peptídeo que se liga a um alvo biológico de interesse, como uma proteína ou até mesmo uma célula, ele pode ser isolado e o peptídeo identificado rapidamente. Isto porque a informação para se produzir o peptídeo está no próprio DNA do fago. Com os avanços nas tecnologias de sequenciamento de DNA, podemos rapidamente saber a sequência do peptídeo isolado utilizando-se o código genético.

 

Desde a sua descoberta há mais de 30 anos atrás, peptídeos isolados por phage display têm auxiliado pesquisadores nas mais diversas áreas de pesquisa básica e aplicada, para a compreensão do funcionamento das proteínas e sistemas biológicos. Mais importante ainda, estes peptídeos servem de ponto de partida para o desenvolvimento de novos medicamentos. Por exemplo, durante meu pós-doutoramento no MD Anderson Cancer Center (Texas, EUA), trabalhando no grupo de Renata Pasqualini e Wadih Arap, isolamos um peptídeo ligante de proteínas presentes nos vasos sanguíneos. Este peptídeo, hoje chamado de Vasotide, é candidato promissor para o desenvolvimento de um colírio para o tratamento de doença oculares, como a degeneração macular e a retinopatia diabética. Estes estudos, demoram e muitos dos peptídeos isolados por phage display ainda estão em fase pré-clínica. Mas alguns já foram aprovados para o tratamento de doenças importantes. Exemplo de medicamento já em uso e produzido com o auxilio do phage display é o romiplostim, utilizado no tratamento da púrpura trombocitopênica, doença causada por problemas na coagulação do sangue e que leva à formação de manchas (púrpuras) na pele.

 

Veja o texto na íntegra: Blog Ciência & Matemática/O Globo

 

Fonte: Jornal da Ciência, 18/10/2018

 
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